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Queralt, BAutor o CoautorGuardeño, RAutor o CoautorHernandez-Yague, XAutor o CoautorMartin-Castillo, BAutor o CoautorBrunet, JAutor o CoautorMenendez, JaAutor (correspondencia)

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6 de abril de 2015
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Artículo
Bronze

Stem Cell Property Epithelial-to-Mesenchymal Transition is a Core Transcriptional Network for Predicting Cetuximab (Erbitux (TM)) Efficacy in KRAS Wild-Type Tumor Cells

Publicado en:Journal Of Cellular Biochemistry. 112 (1): 10-29 - 2011-01-01 112(1), DOI: 10.1002/jcb.22952

Autores: Oliveras-Ferraros, Cristina; Vazquez-Martin, Alejandro; Cufi, Silvia; Queralt, Bernardo; Baez, Luciana; Guardeno, Raquel; Hernandez-Yaguee, Xavier; Martin-Castillo, Begona; Brunet, Joan; Menendez, Javier A.;

Afiliaciones

Catalan Inst Oncol ICO, Unit Clin Res, Girona, Spain - Autor o Coautor
Catalan Inst Oncol ICO, Unit Translat Res, Girona, Spain - Autor o Coautor
Girona Biomed Res Inst IDIBGi, Girona, Spain - Autor o Coautor

Resumen

Beyond a well-recognized effect of KRAS mutations in determining de novo inefficacy of cetuximab (CTX) in metastatic colorectal cancer, we urgently need a biomarker signature for predicting CTX efficacy in KRAS wild-type (WT) tumors. CTX-adapted EGFR gene-amplified KRAS WT tumor cell populations were induced by stepwise-chronic exposure of A431 epidermoid cancer cells to CTX. Genome-wide analyses of 44K Agilent's whole human arrays were bioinformatically evaluated by Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)-based screening of the KEGG pathway database. Molecular functioning of CTX was found to depend on: (i) The occurrence of a positive feedback loop on Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) activation driven by genes coding for EGFR ligands (e.g., amphiregulin); (ii) the lack of a negative feedback on mitogen-activated protein kinase (MAPK) activation regulated by dual-specificity phosphatases (e.g., DUSP6) and; (iii) the transcriptional status of gene pathways controlling the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and its reversal (MET) program (actin cytoskeleton and cell-cell communication-e.g., keratins-focal adhesion signaling-e.g., integrins-and EMT-inducing cytokines - e.g., transforming growth factor-?). Quantitative real-time PCR, high-content immunostaining, and flow-cytometry analyses confirmed that CTX efficacy depends on its ability to promote: (i) Stronger cell-cell contacts by up-regulating the expression of the epithelial markers E-cadherin and occludin; (ii) down-regulation of the epithelial transcriptional repressors Zeb, Snail, and Slug accompanied by restoration of cortical F-actin; and (iii) complete prevention of the CD44(pos)/CD24(neg/low) mesenchymal immunophenotype. The impact of EGFR ligands/MAPK phosphatases gene transcripts in predicting CTX efficacy in KRAS WT tumors may be tightly linked with the ability of CTX to concurrently reverse the EMT status, a pivotal property of migrating cancer stem cells.

Palabras clave

acquired-resistancebreast-cancer cellscolorectal-cancerde-novo resistancedown-regulationegfr ligandsemtk-ras mutationskraslung-cancerstem cellstgf-betaActin filamentAmphiregulinAntibodies, monoclonalAntigens, cd24Antigens, cd44Antineoplastic agentsArticleBiological markerCancer stem cellCarcinoma, squamous cellCd24 antigenCd44v antigenCell communicationCell differentiationCell line, tumorCell migrationCell populationCetuximabColorectal cancerConcentration responseControlled studyCytoskeletonDna microarrayDown regulationDown-regulationDrug efficacyDrug mechanismDual specificity phosphatase 6Egfr ligandsEmtEnzyme activationEpidermal growth factor receptorEpidermoid tumorEpithelial mesenchymal transitionEpithelial-mesenchymal transitionErlotinibF actinFemaleFlow cytometryGastropodaGefitinibGene regulatory networksGenetic screeningGenetic transcriptionGenome analysisGrowth-factor receptorHumanHuman cellHumansImmunofluorescenceImmunohistochemistryImmunophenotypingIntegrinK ras proteinKeratinKrasLapatinibMetastasisMitogen activated protein kinaseNegative feedbackNeoplasms, squamous cellNucleotide sequenceOccludinPositive feedbackPriority journalProtein expressionProtein phosphorylationProto-oncogene proteinsQuantitative analysisRas proteinsReal time polymerase chain reactionReceptor, epidermal growth factorSignal transductionStem cellsTranscription factor slugTranscription factor snailTranscription regulationTransforming growth factor betaTrastuzumabTumor cellUnindexed sequenceUpregulationUvomorulinVulvar neoplasmsWild type

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Journal Of Cellular Biochemistry debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia Scopus (SJR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2011, se encontraba en la posición , consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Biochemistry.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir del Field Citation Ratio (FCR) de la fuente Dimensions, arroja un valor de: 3.18, lo que indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: Dimensions Jul 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-07-17, el siguiente número de citas:

  • WoS: 34
  • Scopus: 41
  • Europe PMC: 24

Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-07-17:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 59.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 59 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 6.

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.

Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: MALDEN.

Existe un liderazgo significativo ya que algunos de los autores pertenecientes a la institución aparecen como primer o último firmante, se puede apreciar en el detalle: Primer Autor (Oliveras-Ferraros, C) y Último Autor (Menendez Menendez, Javier Abel).

los autores responsables de establecer las labores de correspondencia han sido Vazquez-Martin, A y Menendez Menendez, Javier Abel.